Archäologie des Gehirns

Die Faszination der Neurobiologie beruht zu einem guten Teil auf dem Bedürfnis, zu verstehen wie Geist und Verstand funktionieren – was wir tun, wie wir denken, entscheiden und fühlen. Das Gehirn mit seiner überwältigenden Komplexität und seiner zentralen Funktion für das Leben erlaubt uns, unsere Welt zu erfahren. Und trotz höchster Komplexität hat es, wie alle anderen Gewebe, einen Ursprung in einfachen Strukturen des Embryos. VON PAMELA J. MITCHELL

Beim Menschen und allen anderen Wirbeltieren (Vertebraten) entwickelt sich das Nervensystem und die Epidermis ausgehend vom Ektoderm, der äusseren von drei Zellschichten der Gastrula (Embryostadium zwischen der zweiten und dritten Woche der menschlichen Entwicklung). Zellen des Ektoderms, die entlang der Mittellinie der Gastrula liegen, verdicken und vermehren sich und bilden eine mehrschichtige, längliche Struktur, das Neuroepithelium. Mit fortschreitender Zellteilung wird das Neuroepithelium dicker und breiter und bildet die Neuralplatte, die Anlage oder der Vorläufer des Zentralen Nervensystems. Die dünne Linie von Ektoderm seitlich der Neuralplatte wird zum Hautektoderm (Epidermis). Im Gegensatz zu den flachen Zellen des Hautektoderms sind die Zellen der Neuralplatte hochzylindrisch. Die Neuralplatte vertieft sich sodann in eine v-förmige Rinne entlang der Mittellinie, während die erhöhten seitlichen Ränder die zwei parallel verlaufenden neuronalen Falten bilden (Bild A: 8,5 Tage alter Embryo; die neuronalen Falten der seitlichen Ränder des künftigen Gehirns sind dunkel angefärbt). Die neuronalen Falten biegen sich dann nach innen, bis sie sich gegenseitig berühren und verschmelzen. Bei diesem Prozess bildet sich das Neuralrohr, ein langer, hohler Zylinder, der am vorderen Ende breiter ist (zukünftiges Hirn) und sich nach hinten verengt (zukünftiges Rückenmark). Beim werdenden Hirn schliesst sich das Neuralrohr zuletzt. Bild A zeigt einen Mausembryo kurz vor dem Schliessen des Hirns. Proteine und Gene Zellen, die an verschiedenen Stellen des Embryos liegen, exprimieren verschiedene Gene. Wie weiss eine Zelle, wo sie ist? Bereits in der soeben befruchteten Eizelle sind die Produkte (RNA und Proteine) gewisser Gene asymmetrisch verteilt, zum Beispiel relativ zum Eintrittsort des Spermiums. Daraus folgt, dass verschiedene Regionen des einzelligen Embryos unterschiedliche Entwicklungspotentiale enthalten. Diese Inhomogenität verteilt sich auf die Tochterzellen und wird weiter verstärkt und mit jeder Zellteilung der Embryogenese fortgesetzt bis zur Festlegung eines immer feiner werdenden, örtlichen Koordinatensystems in der Form von Zellen, die sich in der Expression von verschiedenen Gengruppen unterscheiden. Gene von zentraler Bedeutung für dieses Koordinatensystem sind zum einen die Gene der sogenannten Transkriptionsfaktoren, welche die Aktivität anderer Gengruppen im Zellkern steuern, und zum andern die Gene der Signaleiweisse, welche den Zellen erlauben, mit ihren Nachbarzellen zu kommunizieren und zu kooperieren. Diese Proteine orchestrieren die Veränderungen der Genexpression, welche zu Zellen und Embryoregionen mit unterschiedlichem Entwicklungspotential führen und ihnen erlauben, sich im Einklang mit ihrer Umgebung weiter zu differenzieren. Konservierte Gen-Netzwerke Die auserwählten Modellsysteme der Entwicklungsbiologen sind Maus, Vogel, Frosch, Fisch (Vertebraten) und Insekten und Würmer (wirbellose Tiere, Invertebraten). Vergleichende Studien dieser Organismen mit Hilfe von zunehmend komplementären Forschungsansätzen führen zu einer allgemeingültigen Sicht der Embryonalentwicklung. Diese neue Sicht basiert auf der Verwendung von traditionellen Ansätzen der Embryologie und Genetik, zusammen mit modernen molekularbiologischen Techniken. Das erlaubt die Identifikation und Isolation von Genen, die Bestimmung ihrer DNA-Sequenz und die Analyse ihrer Funktion im Tier. Mit diesen kombinierten Ansätzen beginnen Biologen einen in der Entwicklung konservierten genetischen Bauplan des Nervensystems zu entziffern. Studien der Maus und der Drosophila-Fliege im speziellen führen zur Aufklärung von überraschend konservierten Netzwerken von Genen, die gebraucht werden zur Induktion von Neuroepithelzellen aus Ektoderm, für die Unterteilung des Zentralnervensystems, für die Differenzierung von Neuronen und die gezielte Austreibung ihrer Axone. Das Gen AP-2, das vermutlich eine zentrale Funktion während der Entwicklung des Nervensystems hat, nachgewiesen in verschiedenen Stadien von Mausembryos (Bild A – D) und Drosophila-Embryos (Bild E – H). Bild A, B, E bis H: dunkles Signal auf durchsichtigem Hintergrund; C und D: weisses Signal auf dunklem Hintergrund. Gemeinsamer Bauplan Wir untersuchen ein Gen, AP-2, welches zuerst in kultivierten menschlichen Zellen identifiziert wurde und für einen DNA-bindenden Transkriptionsfaktor kodiert. Das homologe AP-2-Gen der Maus wird während der Embryonalentwicklung in den Neuralfalten und später im sich entwickelnden Kopf und im Nervensystem exprimiert. Dies deutete auf eine zentrale Funktion während der Entwicklung des Nervensystems hin. Durch Mutation dieses Gens bei der Maus haben wir festgestellt, dass AP-2 an der Entwicklung des Nervensystems und Teilen des Kopfes massgebend beteiligt ist (Bild A–D). Zur genetischen Analyse der AP-2-Funktion in der Fliege haben wir das homologe AP-2-Gen aus Drosophila identifiziert. Ein Vergleich der Proteinsequenzen und der DNA-Bindungsfunktionen der entsprechenden Maus- und Drosophila-Proteine zeigte, dass das AP-2-Gen während der Evolution äusserst konserviert geblieben ist. Auffallende Parallelen im Expressionsmuster der Maus- und Drosophila-Gene in spezifischen Gruppen von Neuroepithelzellen und abgegrenzten Regionen von Hirn und Rückenmark (ventrale Nervenstränge in Drosophila) deuten darauf hin, dass AP-2 in Fliegen wie in Mäusen ähnliche grundlegende Funktionen erfüllt. Dieses Beispiel ist Teil der zunehmenden Evidenz, die zeigt, dass Fliegen und Mäuse den gleichen genetischen Bauplan zur Entwicklung des Nervensystems verwenden. Die Befunde unterstützen die Idee, dass der Grundplan des Nervensystems der letzten gemeinsamen Vorfahren von Fliegen und höheren Tieren bei allen abstammenden Tierarten konserviert geblieben ist. In dieser Beziehung sind Embryologen eine Art Archäologen geworden, indem sie Teile einer uralten Zivilisation, die viel älter ist als die menschliche und dennoch vertraut, wieder ans Licht führen.

Dr. Pamela J. Mitchell ist wissenschaftliche Mitarbeiterin am Pharmakologischen Institut der Universität Zürich.