VON CHARLES WEISSMANN
Interferon-Alpha ist erstmals gentechnisch in den Laboratorien der Universität Zürich hergestellt worden. Dabei wurde das menschliche Interferon-Gen isoliert und in Bakterien eingebaut. Dank dieser Methode wurde es in grösseren Mengen verfügbar. Interferon wird als Medikament gegen Hepatitis und gewisse Krebsgeschwülste eingesetzt. Auf Interferon besteht ein Patent, das kommerziell genutzt wird.
Die Jahre 1972/1973 läuteten eine neueÄra in den medizinisch-biologischen Wissenschaften ein. Schien es noch Anfang des Jahrzehnts eine Sache der Unmöglichkeit zu sein, das Erbmaterial höherer Organismen auf molekularer Ebene zu analysieren, so begründeten die Arbeiten von P. Berg, D. Kaiser, S. N. Cohen und ihrer Kollegen die rekombinante DNA-Technik, die es ermöglichte, einen DNA-Abschnitt irgendeines Organismus in Bakterien einzuführen, zu isolieren («klonieren») und in grossen Mengen in reiner Form zu produzieren. Begnügte man sich vorerst damit, aufs Geratewohl DNA-Fragmente höherer Organismen zu klonieren und analysieren, so regte sich alsbald der Wunsch, spezifische Gene zu erfassen. Dieses Ziel konnte innert weniger Jahre erreicht werden, vorerst aber nur für Gene, deren Endprodukte meistens Eiweisskörper (Proteine) bekannt und strukturell aufgeklärt waren, wie zum Beispiel Insulin, Wachstumshormon oder Globin, ein Proteinanteil des roten Blutfarbstoffs Haemoglobin. Obwohl sich unser Institut in den frühen siebziger Jahren nahezu ausschliesslich mit Viren befasste, deren Erbmaterial aus RNA bestand, schien uns die Bedeutung der neuen DNA-Technik so zukunftsträchtig, dass wir sie schon 1973 bei uns einführten, um uns der damals noch ungelösten Aufgabe der Isolierung spezifischer Gene höherer Organismen zu widmen, insbesondere des Globin-Gens. Dieses Ziel erreichten wir schliesslich 1978 als erste in Zürich, wie wir damals zu sagen pflegten.
Ein Jahr zuvor, 1977, hatte mich ein ehemaliger Kollege, Peter Lengyel, auf die interessanten Eigenschaften eines potenten biologischen Wirkstoffes aufmerksam gemacht, nämlich des Interferons, das 1957 von Jean Lindenmann, Professor für Immunologie und Virologie an der Universität Zürich, und Alec Isaacs am MRC in Mill Hill, England, als antiviral wirksames Eiweiss beschrieben worden war, aufmerksam gemacht. Er erzählte mir anlässlich eines Spazierganges in New Hampshire von seinen Forschungsarbeiten und beklagte sich darüber, dass Interferon in nur ganz geringen Mengen von virusinfizierten Zellen produziert wird und, weil so schwer zugänglich, bisher nicht gereinigt und analysiert werden konnte. Wie könnte man Interferon in grossen Mengen herstellen? Wir vermuteten, dass die Einführung des Gens (oder der sog. cDNA, welche die Information für die Bildung eines Eiweisses in kompakter Form enthält) für Interferon in ein Bakterium es ermöglichen würde, Interferon in grossen Mengen billig herzustellen. Das Hindernis war jedoch, dass die Struktur des Interferons unbekannt war und, wie erwähnt, keine Methoden existierten, um ein Gen für ein strukturell unbekanntes Eiweiss zu isolieren. Noch während des Gespräches fiel mir eine neuartige Strategie ein, mit deren Hilfe man dieses Problem lösen könnte, und enthusiastisch beschlossen wir an Ort und Stelle, die Klonierung von Maus-Interferon cDNA in Angriff zu nehmen. Wenige Wochen danach begannen in meinem Laboratorium die einschlägigen Versuche.
Mittlerweile war von einigen Pionieren, die die rekombinante DNA-Methodik als potentiell revolutionäre Technik für die Herstellung menschlicher Proteine in Bakterien erkannt hatten, unter dem Namen «Genentech» die erste «Gen-Boutique», wie man diese kleinen innovativen Firmen später nannte, gegründet worden. Erste Erfolge stellten sich mit der bakteriellen Synthese von Somatostatin und menschlichem Insulin, wenn auch vorerst in kleinsten Mengen, ein. Durch diese verheissungsvollen ersten Schritte ermutigt, fanden sich einige unternehmungslustige Kapitalgeber zusammen, um auch in Europa eine gentechnologische Firma zu gründen. Die Wahl fiel zum Teil deshalb auf Europa, weil in den USA als Folge eineröffentlichen Debatteüber mögliche Risiken der Gentechnik, die mit der Asilomar-Konferenz 1975 begann, sehr behinderliche Vorschriften erlassen worden waren. In Europa galten hingegen die englischen, wesentlich toleranteren Vorschriften, die zu einem wahren Gen-Tourismus amerikanischer Molekularbiologen führten. Wie auch auf anderen Gebieten holten die Europäer, insbesondere die Deutschen und die Schweizer, die Amerikaner in Sachen Gentechnik-Feindlichkeit erst mit zehn Jahren Verspätung ein.
Heute findet ein Exodus, insbesondere der sich auf Gentechnik abstützenden Industrie, in umgekehrter Richtung statt, werden doch diese Aktivitäten in den USA auf allen Ebenen willkommen geheissen, während bei uns um diese unentbehrliche Forschungs- und Industrietätigkeit ein unerbittlicher Kampf entbrannt ist, der demnächst mit der Abstimmungüber das Genschutzgesetz seinen Tiefpunkt erreichen wird.
Wie dem auch sei, 1978 gründete eine Gruppe von mehrheitlich europäischen Molekularbiologen, der auch ich angehörte, die Gentechnik-Firma Biogen mit den Gründungsmitgliedern als Teilhaber. Diese entwarfen eine Reihe von Projekten, die, weil die Firma mit etwa 600 000 Dollar sehr bescheiden kapitalisiert war, vorerst in den Laboratorien der Gründer ausgeführt werden sollten. Zu jener Zeit war das Interesse an Interferon gewaltig angewachsen, weil aus Tierversuchen und einem klinischen Versuch am Menschen (mit kleinen Mengen eines unreinen Interferonpräparates, das aus menschlichem Blut angereichert worden war) Hinweise für Anti-Tumor-Wirksamkeit abgeleitet worden waren. Ichübernahm aufgrund meines schon bestehenden Interesses am Maus-Interferon die Aufgabe, das menschliche Gen für Interferon- Alpha (eine der drei damals bekannten Interferonarten) bzw. die entsprechende cDNA zu klonieren und Interferon in Bakterien zu produzieren.
Biogen und die Erziehungsdirektion schlossen einen Vertrag ab, wonach die Arbeiten im Universitätsinstitut voll von Biogen finanziert, die Nutzniessung eines allfälligen Patentes an Biogenübergehen und der Kanton Zürich eine Lizenzgebühr erhalten würde. Diesem Vertrag kam, als erstem seiner Art an der Universität Zürich, wegweisender Charakter zu, genossen doch bisher Patentinhaber es handelte sich ausnahmslos um Chemiker, denn andere Fachrichtungen machten früher keine kommerziell verwertbaren Erfindungen die volle Nutzniessung der Lizenzerträge. Ich möchte nicht unterlassen, hier die liberale Einstellung und den Innovationswillen des damaligen Erziehungsdirektors Dr. Alfred Gilgen und der Chefin der Universität, Frau Dr. Albertine Trutmann, hervorzuheben, welche die Zusammenarbeit mit Biogen ermöglichten und förderten, dies zum Vorteil aller Beteiligten.
Die sehr aufwendigen Arbeiten an unserem Institut wurden zuerst von meinem Doktoranden Tadatsugu Taniguchi und, als er nach Japan zurückkehrte, von einem unermüdlichen postdoktoralen Stipendiaten, Shigekazu Nagata, ausgeführt, zu denen sich später wenige weitere Mitarbeiter gesellten. Weltweit widmeten sich viele andere Gruppen mit hoher Priorität demselben Ziel, vor allem in den Laboratorien von Hoffmann-LaRoche, Genentech, Dupont und von verschiedenen Universitäten, und ich hatte wenig Hoffnung, dass wir unser Ziel als erste erreichen würden. Um so grösser meine freudige Überraschung, als Shigekazu Nagata und der Doktorand Michel Streuli mir am 24. Dezember 1979 nach Davos meldeten, die ersten Spuren bakteriell synthetisierten Interferons gefunden zu haben. Ich eilte zurück, und in wenigen Tagen sicherten wir die Befunde ab, entwarfen eine Publikation und reichten eine Patentanmeldung ein.
Im Januar fand die berühmt-berüchtigte Pressekonferenz in Boston statt, an der unser Erfolg angekündigt wurde. Dieöffentliche Reaktion fiel nicht so aus, wie ich mir das vorgestellt hatte. Der wissenschaftliche und technische Durchbruch, den die Klonung der Interferon cDNA und deren Anwendung zur Produktion von Interferon in Bakterien darstellte, wurde bald durch Diskussionenüberschattet, die sich auf meine gleichzeitige Tätigkeit als Hochschullehrer und Teilhaber einer Biotechnologie-Firma bezogen, und besonders mit dem finanziellen Gewinn, der mir anfallen könnte, kritisch befassten. Aber schliesslich wendete sich alles zum Guten. Die Diskussionen verstummten in dem Masse, wie viele meiner ehemals kritischen Kollegen sich ebenfalls an biotechnologischen Firmen beteiligten. Die Lizenz für die biotechnologische Herstellung von Interferon-Alpha wurde von Biogen an den amerikanischen Pharmakonzern Schering-Plough vergeben, der in einem Gegengeschäft eine Sublizenz an Hoffmann-LaRoche erteilte.
Interferon-Alpha erwies sich als wirksam bei der Behandlung von Hepatitis, einigen Formen der Leukämie und anderen Krebsarten wie Nierenkarzinom, Melanom und Kaposisarkom, wenn auch nicht als endgültiges Heilmittel. Bei Verkäufen im Gegenwert von jährlich etwa einer halben Milliarde Franken sind bisher Lizenzgebühren vonüber 20 Millionen Franken an den Kanton Zürich geflossen. Biogen ist zu einer der wenigen erfolgreichen, noch unabhängigen Gentechnik-Firmen geworden, und der Wertzuwachs ihrer Aktien hat es mir unter anderem ermöglicht, eine Stiftung zu errichten, die wissenschaftliche Arbeiten an der Universität Zürich unterstützt und den Namen meines ersten wissenschaftlichen Mentors, Ernst Hadorn, trägt. Grundlagenforschungüber die Wirkungsweise von Interferon-Genen, von denen wir unerwarteterweise im Laufe der Zeit mehr als 15 klonierten, führten zuüber 30 wissenschaftlichen Originalarbeiten und zu vielen Dissertationen. Ende gut, alles gut.
Dr. Charles Weissmann
(weissma@molbio1.unizh.ch) ist ordentlicher Professor und Direktor des Instituts für Molekularbiologie der Universität Zürich.
unipressedienst Pressestelle der Universität Zürich
Felix Mäder (fmaeder@zuv.unizh.ch)
http://www.unizh.ch/upd/magazin/1-96/interferon.html
Last update: 1-APR-96